Центр медицинской химии Тольяттинского государственного университета (ЦМХ ТГУ) приступает к реализации проекта «Химерные молекулы избирательного протеолиза PI3K-киназы». Проект получил финансовую поддержку Российского научного фонда, став одним из победителей самого массового в линейке Фонда конкурса малых отдельных научных групп.
Автор проекта — директор Центра медицинской химии ТГУ Александр Бунев. Он не первый год занимается поиском веществ для противоопухолевых препаратов таргетного типа. «Классическая методология в создании лекарства молекулярно-таргетного действия заключается в том, что какая-то молекула воздействует на поврежденный или мутантный белок клетки, ингибируя (т. е. подавляя) его активность. Но опухоль -очень генетически нестабильный живой организм, клетки опухоли постоянно накапливают мутации, приспосабливаются к меняющимся условиям, вследствие чего рано или поздно лекарство-ингибитор теряет свою эффективность, а опухоль становится лекарственно-устойчивой. И ученые нашли другой путь», — говорит Александр Бунев. |  | 
В основе альтернативной методологии лежит протеолиз — один из естественных механизмов избавления клетки от белков, которые выполнили свою функцию или по каким-то причинам оказались нефункциональными. С помощью фермента ЕЗ-лигазы клетка сначала помечает дефектный белок, а затем с помощью многобелкового комплекса — протеасомы — разрушает его. По этому же принципу действует PROTAC (A proteolysis targeting chimera) — искусственно созданная комбинированная или химерная молекула. «Химическая химера — это малая молекула, состоящая из двух фрагментов (лигандов), соединенных линкером. Первый лиганд родственен тому белку, который мы хотим уничтожить, то есть заставить его деградировать. | | Второй родственен ЕЗ-лигазе, которую мы хотим рекрутировать — «натравить» на дефектный белок. Причем длина линкера — очень важная в этом процессе величина, — поясняет Александр Бунев. — Такая молекула, помещенная в клетку, притягивает онкогенный белок и лигазу и создает условия для протеолиза. Если хотите, это химический нокаут. Он позволяет не блокировать белок-мишень, а уничтожить его». В ЦМХ ТГУ намерены создать химерные молекулы, которые ориентированы на очень важную во многих онкологических заболеваниях мишень — PI3K-киназу. Эта группа близкородственных белков киназ способна, активируя другие белки, приводить к бесконтрольному росту раковых клеток. «У нас две задачи. Первая — с помощью компьютерного моделирования и химического синтеза подобрать такие линкеры, которые позволят обеспечить максимально эффективное взаимодействие белка интереса, в нашем случае это PI3K и ЕЗ-лигазы (цереблона). Вторая — доказать, что все это работает», — резюмирует Александр Бунев. Специалисты ЦМХ ТГУ — пока одна из двух в России академических групп, которая работает над созданием химерных молекул. |
